O Tratamento com
Hidroxiuréia em Pacientes com Anemia Falciforme.
Heloisa Helena Arantes
Gallo *
Sumário
Um grupo de
pacientes com doença falciforme (DF) se apresenta com mau prognóstico.
No
estudo dos fatores de mau prognóstico dos pacientes brasileiros (5) concluiu-se
que os fatores de mau prognóstico são:
a)Um nível
médio de hemoglobina < 7.0 g/dl, estando o paciente fora de crise hemolítica.b)
Um ou mais episódios de AVC.c) Episódios de dactilites
antes de 2 anos de idade.d)crises álgidas de repetição(≥ 3 crises por
ano) e) Percentual de reticulócitos constantemente acima de 10% f) Seqüestro
esplênico) leucometrias constantemente elevadas.
16 pacientes
assim enquadrados foram submetidos ao tratamento com hidroxiuréia e obtiveram
resultados positivos. Espera-se com
isso que a hidroxiuréia previna lesão orgânica, restaure órgãos já lesados e
aumente a sobrevida na AF.
Abstract
A subset of patients with sickle cell disease (SCD)
presents worse anemia, increased reticulocytes,strokes,thoracic acute syndrome,
frequent painful crisis, higher LDH (patients with bad prognosis type of SCD).
16 patients characterized as bad prognosis group were submitted to hydroxyurea
(HU) treatment and they presented fewer admissions to Hospital, less
transfusions, diminution of LDH, birrubin and reticulocyte percentual, fewer
anemias, increased levels of fetal hemoglobin and no toxicities. Together these
data indicate that the treatment with HU is advantageous in the SCD bad
prognosis patients.
Introdução
A hidroxiuréia
(HU) aumenta o nível de HbF desviando a curva de oxihemoglobina para a direita,
desta forma retendo mais oxigênio dentro da hemácia e evitando a formação de
polímeros S. Os polímeros de hemoglobina S são os responsáveis pela alteração na forma da hemácia e pelos
microtrombos que acarretam toda a sintomatologia álgida e comprometimento dos
órgãos pelos freqüentes microinfartos. Com sua redução diminui-se a gravidade
da anemia falciforme (AF) Além disso, a hidroxiuréia reduz o número de
neutrófilos, monócitos e reticulócitos que são importantes na formação do
processo inflamatório da anemia falciforme, além da interação destas células
com o endotélio vascular prejudicando o mesmo por aumento da adesividade com as
hemácias e da trombofilia.
O uso da
hidroxiuréia foi a primeira intervenção terapêutica eficaz comprovada para
melhorar ou prevenir complicações da AF.
O objetivo deste
trabalho é analisar a resposta terapêutica de pacientes com AF quando
submetidos a tratamento com HU por período acima de 6 meses.
Material
e Métodos:
Foram estudados
16 pacientes durante o período correspondido entre 1990 e 2008; Os pacientes foram
divididos em 2 grupos: adultos: mais
de 15 anos de idade e crianças: com idade
igual ou menor que 15 anos. O estudo compreendeu 7 pacientes adultos e 9
crianças.
A idade dos
pacientes adultos quando da entrada no tratamento variou entre 22 e 38 anos e a
das crianças de
Os pacientes
arrolados no estudo foram àqueles considerados de mau prognóstico (Gallo da
Rocha, 2002).
Foram prescritas
doses de HU de
Os pacientes foram
monitorizados com hemogramas e consultas médicas, de 15/ 15 dias na fase
inicial e posteriormente de 30/30 dias, observando-se se havia sinais de
supressão medular. Quando a dose ideal para o paciente era atingida, mantinha-se
a mesma. Nesta fase as visitas ambulatoriais foram espaçadas para mensais.
Adultos-idades
ao início do tratamento com HU:
37 |
30 |
36 |
28 |
37 |
38 |
22 |
Criancas-idades
ao início do tratamento com HU:
11 |
12 |
3 |
5 |
6 |
13 |
11 |
4 |
15 |
Além da
idade e do sexo, foram determinadas as seguintes médias de resultados antes e
após o tratamento com HU:
1) Média de
hemoglobinas (hb).
2) Média de
Hematócritos (Ht) .
3)Média de VGMs
(Volumes Globulares Médios) .
4)Média das
leucometrias.
5) Média de
contagem de plaquetas (CP).
6) Média de
percentual de reticulócitos.
7) Média de
pesos em Kg .
8) Média de
alturas em cm em crianças).
9) Média de
episódios de crises álgidas por ano .
10) Média de
unidades de concentrado de hemácias transfundidas por ano.
11)Média do número de internações por ano.
12) Média de proteinúrias de 24 horas.
13) presença
ou ausência de baço palpável.
14) presença
ou não de úlceras de pernas.
15) presença
ou não de hepatite transfusional.
16)Média de
dosagens de LDH (desidrogenase láctica).
17) Média de
dosagens de transaminases oxalacéticas (TGO) .
18)Média do
percentual de hemoglobina fetal (HbF) .
19)Média de
dosagens de bilirrubinas indiretas (BI).
20) Média da
hepatomegalias (medida em cm abaixo do rebordo costal direito).
21)presença
ou não de necrose de cabeça de fêmur.
22) obs:infecções;abortos/partos;cirurgias.
Após os resultados antes e após a o uso da
hidroxiuréia os dados finais foram analisados com teste T Student ;2 caudas,
amostra em par para médias, considerando- se significativos os resultados de p inferiores a <0,05
Resultados:
A idade
inicial do estudo variou entre 3 e 38 anos de idade, com a idade final do
estudo entre 7 e 45 anos de idade.
O início do
tratamento com a Hydrea variou entre 1999 e 2006.
A hemoglobina média dos pacientes antes do início da HU variou entre 4,0
mg/dl a 9,3 mg/dl, com uma média de 7,20625 mg/dl.
A Hb média dos pacientes após o tratamento com a HU variou de
Separando-se
os pacientes conforme a faixa etária:
Pacientes adultos-idade > 15 anos:
Descreveremos
a seguir os resultados dos pacientes adultos: 7 pacientes adultos.
|
|
leuc antes |
leuc depois |
CP antes |
CP depois |
retic antes |
peso antes |
peso depois |
7 |
5,5 |
715 |
461 |
19% |
50 |
53,5 |
17,2 |
6,5 |
368 |
300 |
20% |
53,3 |
|
11,9 |
5,7 |
390 |
301 |
12% |
58 |
56 |
15 |
12 |
422 |
404 |
13% |
70 |
74 |
20 |
8,5 |
503 |
470 |
12% |
53 |
53 |
8,5 |
5,5 |
260 |
250 |
10% |
56,6 |
62 |
11 |
7 |
410 |
400 |
14% |
49 |
51 |
crises/ano antes |
crises/anos depois |
transf/ano antes |
transfdepois |
internaç antes |
internações depois |
ptnuria antes |
ptnuria depois |
1 |
0 |
3 |
1 |
|
|
1286 |
946 |
3 |
0 |
11 |
0 |
|
|
90 |
90 |
2 |
0 |
4 |
0 |
4 |
0 |
90 |
90 |
6 |
3 |
0 |
0 |
6 |
1 |
90 |
90 |
3 |
1 |
2 |
0 |
2 |
0 |
90 |
446 |
3 |
0 |
3 |
0 |
3 |
0 |
90 |
90 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
490 |
147 |
úlceras de perna antes |
ulc de perna depois |
hepatite |
LDH antes |
LDH depois |
TGO antes |
TGO depois |
BI antes |
BI depois |
0 |
0 |
0 |
734 |
285 |
20 |
18 |
5,4 |
3 |
2 |
2 |
hepatite C |
735 |
168 |
37 |
37 |
5,1 |
1,2 |
3 |
3 |
hepatite C |
716 |
544 |
42 |
42 |
1,6 |
0,9 |
0 |
0 |
hepatite C |
826 |
432 |
58 |
43 |
2,7 |
1,6 |
2 |
2 |
0 |
165 |
165 |
|
|
3,5 |
1,2 |
1 |
1 |
hepatiteC |
912 |
790 |
94 |
60 |
2,1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
804 |
224 |
40 |
40 |
8,1 |
2,6 |
HbF antes |
HbF depois |
hepatomegalia |
hepatomegalia após |
necrose c femur |
7 |
5,5 |
16 |
1 |
|
3,2 |
25 |
8 |
2 |
0 |
1 |
15 |
6 |
1 |
0 |
5 |
16 |
4 |
1 |
2 |
|
|
4 |
1 |
0 |
6 |
33 |
4 |
0 |
1 |
3 |
27,6 |
2 |
0 |
0 |
ESTUDO ESTATÍSTICO DOS PACIENTES ADULTOS
1) Média de Hbs
antes da HU e depois: 6,37 mg/dl e 8,35; p<0,01.
2)Média de Hematócrito
(Ht) antes e depois do tratamento com HU: 18% e 23,8% p<0,01
3) Média de VGM
antes da HU e VGM depois da HU: 94 e 114 fl; p<0,01.
4) Média de leucometria
antes e depois da HU: 12,94/mm3 e 7,24/mm3; p< 0,01.
5) Média de
contagem de Plaquetas antes e depois da HU: 438.285/mm3 e 369.428/mm3 p<
0,01.
6) Percentual
médio de Reticulócitos antes e depois da HU: 14% e 6%; p < 0,01.
7) Número médio
de crises/ ano antes e depois da HU: 2,6 e 0,6; p < 0,01.
8) número
médio de transfusões/ano antes e depois da HU: 3,28 e 0,14; p NS.
9)Número
médio de internações/ano antes e depois: 3 e 0,2; p <0,01.
10) média de
TGO antes e após a HU: 48,5 U/L e 40 U/L; p NS.
11) Média da
Dosagem de Bilirrubina Indireta antes e após HU: 4,07 mg/dl e 1,6 mg/dl; p <
0,01.
12) Média de
percentual de Hb Fetal antes e depois da HU: 4,2% e 20,35%;p < 0,01.
13) Média de
hepatomegalia (palpação do fígado abaixo do rebordo costal direito-em cm) antes
e após a HU:
CRIANÇAS:
9 pacientes crianças
Idades: igual ou menor que 15 anos.
Idade inicial |
Início HU |
hb media antes da HU |
hb média depois da HU |
Ht médio antes da HU |
Ht médio depois da HU |
VGM antes |
VGM depois |
11 |
2002 |
6,4 |
8 |
19% |
22% |
91 |
113 |
12 |
2001 |
9 |
10 |
27% |
29% |
80 |
95 |
3 |
2004 |
6 |
10 |
19% |
32% |
82 |
103 |
5 |
2003 |
7,7 |
9,5 |
22% |
27% |
90 |
108 |
6 |
2006 |
9,3 |
10,5 |
26% |
28% |
84 |
110 |
13 |
2002 |
8 |
10,5 |
23% |
32% |
94 |
120 |
11 |
2006 |
9,3 |
9,4 |
30% |
30% |
83 |
87 |
4 |
2004 |
7 |
8 |
22% |
23% |
87 |
101 |
15 |
2005 |
8 |
10 |
26% |
32% |
65 |
88 |
leuc antes |
leuc depois |
CP antes |
CP depois |
retic antes |
retic depois |
peso antes |
peso depois |
16 |
7,5 |
400 |
250 |
17% |
5% |
31 |
46,5 |
11,1 |
5,5 |
280 |
300 |
4,50% |
4,50% |
|
|
12 |
5,7 |
800 |
400 |
13,50% |
4% |
11,8 |
20,2 |
15 |
11 |
600 |
400 |
16% |
8% |
19,5 |
31 |
14 |
8 |
600 |
350 |
10% |
8% |
22,4 |
26,9 |
10,8 |
5,5 |
490 |
550 |
25% |
5% |
45,3 |
58,8 |
10,4 |
10,4 |
590 |
305 |
9,40% |
6,40% |
47,5 |
53,2 |
13 |
8,2 |
850 |
574 |
10% |
5% |
17,5 |
23 |
15 |
8 |
700 |
300 |
8,50% |
3% |
78 |
85 |
altura antes |
altura depois |
crises/ano antes |
crises/anos depois |
transf/ano antes |
transf/ano depois |
internações antes |
internações depois |
145 |
154 |
3 |
1 |
3 |
0 |
3 |
0 |
|
|
10 |
3 |
0 |
0 |
5 |
2 |
91 |
107 |
10 |
0,5 |
8 |
0 |
10 |
0 |
112 |
137 |
6 |
1 |
5 |
0 |
5 |
4 |
123 |
131 |
6 |
2 |
0,5 |
0 |
0 |
0 |
165 |
178 |
5 |
1 |
1 |
0 |
3 |
0 |
167 |
173 |
5 |
1 |
0 |
0 |
4 |
0 |
106 |
127 |
5 |
2 |
8 |
0 |
8 |
1 |
183 |
185 |
10 |
2 |
6 |
0 |
10 |
2 |
ptnuria antes |
ptnuria depois |
LDH antes |
LDH depois |
TGO antes |
TGO depois |
BI antes |
BI depois |
normal |
normal |
1349 |
968 |
73 |
44 |
2,1 |
1,6 |
normal |
normal |
729 |
459 |
|
|
2 |
1,4 |
normal |
normal |
|
|
49 |
54 |
2,47 |
0,9 |
normal |
normal |
328 |
327 |
40 |
40 |
3,2 |
1,7 |
normal |
|
287 |
231 |
|
|
2,6 |
0,4 |
normal |
normal |
426 |
217 |
72 |
21 |
5,1 |
0,9 |
normal |
normal |
1051 |
505 |
50 |
40 |
3,4 |
1,7 |
normal |
normal |
|
|
46 |
25 |
2,9 |
2,7 |
220 mg |
108 mg |
|
|
45 |
45 |
1,8 |
1,6 |
HbF antes |
HbF depois |
Hepatomegalia antes |
hepatomegalia após |
9 |
26 |
4 |
1 |
1 |
4,6 |
2 |
1 |
9 |
28 |
6 |
1 |
11 |
20 |
2 |
1 |
6 |
28 |
3 |
1 |
3,6 |
10 |
3 |
1 |
3,3 |
3,3 |
2 |
1 |
3,9 |
36 |
4 |
0 |
|
|
4 |
0 |
Resultados (Crianças):
1.
Médias de resultados de Hb antes e depois da HU: 7,8
g/dl e 9,5 g/dl p < 0,01.
2.
Média do percentual dos HT antes e depois da HU: 23
% e 28%. P < 0,01.
3.
Média dos VGM antes e depois da HU: 84 fl e 103 fl.
p= NS.
4.
Média das leucometrias antes e após a HU: 13,0 /mm3
e 7,7 mm3 p < 0,01.
5.
Média das contagens de plaquetas antes e depois da
HU: 590.000/mm3 e 381.000/mm3 p < 0,01.
6.
Média dos percentuais de reticulócitos antes e após
a HU: 12% e 5%; p < 0,01.
7.
Média dos pesos antes e após a HU:
8.
Média das alturas (cm) antes e após a HU
9.
Média de episódios de crise/ano antes do HU: 6,5 e
após: 1,5; p < 0,01.
10. Média de
unidades de transfusões/ ano antes e depois da HU: 3,5; 0 p < 0,01.
11. Média de
dosagens de LDH antes e depois da HU 695 U/L e 451 U/L p < 0,01.
12. Média das
dosagens das Transaminases antes e após a HU: 53 U/L e 38 U/l p NS.
13. Média das
dosagens de Bilirrubinas Indiretas antes e após a HU: 2,8 U/L e 1,4 U/L; p
<0,01.
14. Média dos
exames de Hb F antes e após a HU: 5,85% e 19,48% p < 0,01.
15. Média das
hepatomegalias (medida em cm abaixo da parte mediana do rebordo costal direito)
antes e após a HU:
Notamos que houve melhora significativa nos adultos
nos seguintes parâmetros:
Aumento de
dosagens de hemoglobina e hematócrito e HbF ; queda da leucometria e do
percentual de reticulócitos; diminuição do numero de crises álgidas com conseqüente diminuição
do número de internações; queda dos valores de bilirrubina indireta e da hepatomegalia por diminuição dos episódios
de hemólise.
A queda nas
contagens de plaquetas não foi significativa com o tratamento da HU, porém havendo uma
tendência quando se estuda o p em somente uma cauda.
Com relação às crianças notamos melhora significativa
nos seguintes parâmetros:
Aumento de hemoglobina,
HbF e Ht com queda das transfusões;diminuição das contagens de plaquetas,
leucócitos e reticulócitos; aumento do peso e da altura, diminuição das crises,
com conseqüente diminuição das internações, diminuição das transaminases, das
hepatomegalias, dos níveis de bilirrubinas e LDH.
Não houve
diminuição nas úlceras de perna. Somente notou-se diminuição de proteinúria de
24 horas em um caso e houve involução da auto esplenectomia em um caso, o baço
voltando a ser palpável em uma menina aos 15 anos.
Não se
observou mielotoxicidade; nenhum paciente apresentou leucopenia ou nenhum outro
sinal de toxicidade.
Houve três
pacientes que recuperaram as funções renais e um paciente cuja proteinúria
elevou-se apesar do uso da HU.
Cartron JP e Elion J(3) ,discutindo as crises vaso-oclusivas
como sendo de fisiopatologia complexa, multifatoriais e dando importância às
interações intercelulares mediadas pelas moléculas adesivas presentes nas
hemácias e nas células endoteliais,culpando principalmente os reticulócitos
pela maior adesividade entre as hemácias devido a presença neles de níveis
elevados de integrinas alfa4 beta1 e CD36 descreveram que a terapia com
hidroxiuréia (HU) leva a diminuição da adesividade celular com conseqüente
diminuição dos processos vaso-oclusivos.
Bagdasaryan et
al (2)estudando a fração de reticulócitos imaturos como indicadores de resposta
medular à hemólise ou hipoxia notaram que seu número está acentuadamente
elevado na AF. Fizeram estudos comparativos de pacientes com AF em uso de HU e
notaram que neste grupo de pacientes existe uma queda significativa nos índices
de reticulócitos.
No
nosso trabalho nós notamos uma diminuição acentuada no percentual de
reticulócitos de uma média de 13% antes
do uso da HU para 5,7 % após o uso da HU.Em adultos, a média da contagem de reticulócitos antes da HU eram
de 14% e passou para 6%.Houve uma queda significativa no percentual
dos reticulócitos que corrobora com os dados obtidos dos autores estrangeiros
chamando atenção para este dado pela sua importância dentro do quadro geral de
melhora dos pacientes com DF (doença falciforme).
De
Montalembert (4) discute em seu trabalho que a HU é a única
droga que demonstrou eficácia na prevenção de recidivas de crises dolorosas,
crises torácicas agudas e na redução das necessidades transfusionais em
pacientes com DF. Descreve ainda, que esta resposta foi variável na França e
que as crianças geralmente experimentavam melhoras mais significativas do que adultos.
Expõe as incertezas quanto a alterações na fertilidade com o uso da droga a
longo prazo. A HU foi liberada pelo FDA
para uso em adultos e crianças na Europa. Sua prescrição no momento é restrita
para pacientes severamente afetados.
Neste
trabalho a orientação para o uso da HU em pacientes com AF foi para os
pacientes com mau prognóstico conforme orientação de trabalho anterior (5).
Lanzkron et al
(7), em 2008, num estudo sobre o consenso do uso de HU em pacientes adultos com AF, notaram que os níveis de hb
foram mais alto no grupo que recebeu a HU, após 2 anos de tratamento O mesmo
aconteceu com os níveis de HbF e o número médio de crises álgidas que foi 44%
mais baixo do que do grupo controle.As internações também caíram de uma forma
significativa.
Todos
estes resultados foram coincidentes com os resultados detectados por nós neste
trabalho (vide resultados)
Neste
trabalho de Lanzkron etal (7) foram notadas evidencias indicando que o
tratamento com a hidroxiuréia em adultos com AF não está associado com o
desenvolvimento de leucemia. Com relação às úlceras de pernas não se notou
alteração com o uso do medicamento, sendo essa conclusão coincidente com a nossa.
Segal JB et al (9), em 2008 fizeram um trabalho
sobre a eficácia do uso da hidroxiuréia no tratamento de crianças com AF e na
revisão das barreiras para seu uso. Foi estudado um pequeno grupo de pacientes
em duplo cego e os autores notaram que a taxa de hospitalização anual foi menor
no grupo que recebeu a HU, consistente com os dados acima descritos. O aumento
absoluto de Hb foi bem elevado, significativamente ( 10.7 %) As observações de
20 tratamentos de HU em crianças descreveram resultados similares.
O
grupo do “ Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction” concluiu que a HU não causa retardo do
crescimento em crianças de 5-15 anos de idade.
Neste
nosso trabalho, pelo contrário, os pacientes começaram a crescer logo no início
do tratamento, de forma diferente da história natural da AF.
Segal
et a (9) declararam ainda que não observaram efeitos sobre gerações
subseqüentes após a exposição das células germinativas à HU in utero. Algumas evidências deram
suporte à diminuição da espermatogênese com o uso da HU. Não foi notada causalidade
do aparecimento de leucemia e exposição ao tratamento com a HU.
Heeney e Ware (6) em 2008 publicaram um trabalho também
sobre o uso da HU
Scott et al (8), em1996 utilizaram a HU em crianças
com DF (doença falciforme) na forma severa
(definida como apresentando > ou = 3 crises vaso-oclusivas por ano).
Iniciaram HU na dose de
A
albuminúria com creatinina sérica normal ocorre frequentemente em pacientes com
AF, mas nem todos evoluem para insuficiência renal. Alvarez et al (1) investigou a freqüência da
progressão de crianças e adultos jovens com DF com albuminúria com o tempo. Eles
encontraram que de 38 pacientes com DF que apresentavam albuminúria (30 com micro-albuminúria
e 8 com proteinúria), 10.5% tiveram doença progressiva durante um período de
acompanhamento de 20 +/- 12 meses. A doença progressiva foi observada em 2 de
30 pacientes com micro-albuminemia porque a micro-albuminemia piorou a
proteinúria intermitente (em 1 paciente), ou levou a proteinúria persistente após
7 meses de acompanhamento (1 paciente). Dois de 8 pacientes com proteinúria progrediram
para síndrome nefrótica após 8 e 17 meses com elevação nos níveis de creatinina
sérica. Todos os 8 pacientes foram tratados com bloqueadores da angiotensina
e/ou HU. Destes, 6 pacientes responderam ao tratamento com diminuição da albuminúria.
Termina concluindo que estas medicações devem ser consideradas para os
pacientes que desenvolvem proteinúria.
Como relatado nos resultados, tivemos três
pacientes que recuperaram as funções renais e um paciente cuja função renal cuja
proteinúria elevou-se apesar do uso da HU.
Fester et al (26) descreveu a experiência do uso de hidroxiuréia em
crianças e adultos jovens a longo prazo (5 anos). Registrou que durante o
período do tratamento de 22 pacientes houve queda significativa no número de
internações hospitalares e das crises álgidas. Não foram observados efeitos
adversos importantes e por fim concluíram o trabalho descrevendo que não
observaram nenhum efeito adverso importante. O tratamento a longo prazo com hidroxiuréia
para pacientes com AF é eficaz e sem grandes toxicidades. “Em pacientes com
história de AVC, a HU parece uma alternativa válida em lugar da
hipertransfusão”. (26)
Conclusões:
Neste estudo por nós realizado concluímos que com o
uso de hidroxiuréia obtivemos:
·
Aumento de hemoglobina e Ht com queda das
transfusões
·
Aumento nos níveis de hemoglobina fetal
·
Diminuição das contagens de plaquetas, leucócitos e
reticulócitos;
·
Aumento do peso e da altura das crianças
·
Diminuição das crises álgidas com conseqüente
diminuição das internações
·
Diminuição da hemólise com conseqüente diminuição
da contagem de reticulócitos, da contagem de plaquetas, das hepatomegalias, dos
níveis de bilirrubinas, das LDH e das transaminases.
·
Não houve diminuição nas úlceras de perna.
·
Houve três pacientes que recuperaram as funções
renais e um paciente cuja proteinúria elevou-se apesar do uso da HU.
·
Houve involução da auto esplenectomia em um caso, o
baço voltando a ser palpável em uma menina aos 15 anos.
·
Não se observou mielotoxicidade; nenhum paciente
apresentou leucopenia ou nenhum outro sinal de toxicidade.
Espera-se com isso que a hidroxiuréia previna lesão orgânica, restaure
órgãos já lesados e aumente a sobrevida na AF.
Bibliografia:
1)
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4)
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5) Gallo da
Rocha,HHA: Variáveis de mau prognóstico
nos pacienets com Anemia Falciforme; RevistaLaes & Haes; Ano 38; N
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6)
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8)
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